琅琊阁位于琅琊山顶，是天下最神秘的地方，备受江湖景仰。为了回馈江湖儿女，琅琊阁每年都会发行各大排名榜单，是为琅琊榜。
在琅琊榜的天下十大公子榜中，有一人蝉联琅琊榜首、名满江湖、无人不晓。他是天下第一大帮江左盟的首领，是令北方巨擎俯首听命的卓绝之才，他就是梅长苏。
梅长苏本远在江湖，却名动帝辇。江湖传言：江左梅郎，麒麟之才，得之可得天下。京城之内、朝堂之上，太子和誉王为夺嫡而势如水火，梅长苏便成为了两人争相招揽的对象。然而令人惊讶的是，享有江湖至尊地位的梅长苏却是一个病弱青年、弱不禁风，背负着十多年前巨大的冤案与血海深仇，就连身世背后也隐藏着巨大的秘密。他假借养病之机来到京城，却选择了帮助最不受青睐的靖王，从此踏上复仇、雪冤与夺嫡之路。
故事的前因是，十二年前，大元帅林燮携独生爱子林殊率赤焰军七万将士出征北上抗击大渝，夏江勾结朝臣谢玉，想借此机会扳倒眼中钉皇长子祁王，拔除素与祁王交好的林府与赤焰军，遂找人模仿赤焰前锋聂锋的笔迹，写密信揭露林燮有谋逆之心。梁帝原本便对贤名满天下的祁王心怀忌惮，故而派谢玉前去调查。谢玉用计断赤焰军后路，同时一把大火焚烧北谷，以致刚刚经历浴血奋战、歼灭二十万大渝精兵的赤焰将士冤死于梅岭。在太子与誉王的推波助澜下，林府被灭门、林殊之母晋阳长公主求情未果自刎、祁王被赐死，朝野震惊。此后的大梁，君昏臣聩、万马齐喑。
在部下拼死相救之下，林殊得以生还，却身中火寒奇毒，为琅琊阁阁主所救。为拥有正常的容貌和声音，为死去的战友雪冤，林殊选择彻底根除火寒之毒的方法，削皮挫骨、碎骨拔毒，此后容貌大变、内息全催，再无半点武力，且多病多伤，时时复发寒疾。
解毒后的林殊化名梅长苏，与侥幸存活的赤焰军旧部投奔江左盟。在他的执掌下，江左盟迅速成为天下第一大帮，作为宗主的他也位列琅琊公子榜榜首。
十二年后，梅长苏以一介白衣之身回到帝都金陵，因被琅琊阁断言为麒麟之才，得之可得天下，成为太子与誉王竞相延揽的对象，梅长苏却暗中会见靖王，表明愿意奉他为主君，助他夺取皇位。
靖王萧景琰从小受祁王教导，并与林殊为挚交好友，一直不相信祁王与赤焰军会谋逆，因此受到梁帝厌弃。靖王虽然并不渴求权力，也不明白梅长苏扶持自己的真正原因，但为了让太子和誉王与帝位无缘，多年韬光养晦的靖王还是答应配合梅长苏夺取皇位，二人开始暗中合作。
因为担心靖王知道真相后会心生不忍，梅长苏从一开始就决定隐瞒自己的真实身份。天性耿直、行事磊落的靖王丝毫不掩饰对梅长苏谋士手段的反感，甚至因为误会而对他恶言相向，遭到误解的梅长苏却为好友依然保留的赤子之心而感动开心。
虽然同样不喜欢阴谋算计，但为了扶持靖王以便洗雪冤屈、扫除积弊，梅长苏每日都要强撑病体，为朝堂上点滴的风吹草动殚精竭虑，并与自己厌恶的誉王之辈虚与委蛇。在梅长苏的幕后操控下，经过庆国公滨州侵地案、兰园枯井藏尸案、何文新妓馆行凶案、萧景睿的身世揭秘等事件，太子、誉王操纵下的六部先后换了主人，帝都形势大变。
朝堂之上，靖王步步稳进赢得皇帝赏识；宫苑之内，靖王生母静妃无意中认出梅长苏笔迹，假装不识，但百般嘱咐靖王厚待梅长苏。
太子再次犯事，彻底失去皇帝信任，靖王则加封进爵，春风得意，誉王终于知晓梅长苏真正辅佐之人并非自己，悔恨不已。此时赤焰旧将卫铮被捕，誉王联合夏江设下陷阱，靖王与梅长苏凭周密部署机智应变，成功救出卫铮。靖王向卫铮询问当年赤焰军被害始末，愤慨悲伤，平反之心更加坚定。
誉王孤注一掷，调军谋反，靖王挺身而出护卫皇帝，利落漂亮地平息动乱。经此一事，太子、誉王俱倒，靖王获得了皇帝心中最后的肯定，成为太子，中正之臣得到重用、朝堂气象也焕然一新。而不动声色为靖王铺路的梅长苏，病情却一日一日在加重，只凭心头一点热血咬牙坚持。
虽然竭力隐藏，但靖王还是发现了梅长苏就是林殊。经过梅长苏与靖王费尽心思的证据收集，于梁帝寿辰当日，由莅阳长公主当众呈出谢玉手稿，并不顾阻拦口述赤焰军冤情，请梁帝下令重审此案，满殿哗然，沈追、蔡荃、穆青、言侯等人率先支持，当皇太子景琰也表明立场，观望中的朝臣亦纷纷附议，苍老无力的梁帝只能准奏。赤焰案最终得以平反，梅岭七万忠魂沉冤昭雪。
此时大梁战事突发、四境受敌，朝中无人能够领征，想御驾亲征的景琰却因需坐镇京师被群臣谏止。本已决定安心静养、逍遥江湖之间的梅长苏服下激发体力的冰续草，毅然奔赴自己选择的结局，在最后的三个月里，平定北境狼烟，以林殊的方式在战场上结束了自己的一生。
